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    許正平、盛靜浩團隊發現ANG可維持腸道菌群穩態阻止腸炎發生

    編輯:周澤永 來源:醫學院 時間:2020年08月28日 訪問次數:10  源地址

    綠色癌癥”—炎癥性腸病已成為我國消化道常見疾病

    生活中每個人都有過肚子疼、拉肚子、沒有食欲等類似經歷,讓人真切體會到腸道不適的感受,并希望擁有一個健康腸道。不幸的是,一種叫炎癥性腸?。?/span>inflammatory bowel disease,IBD)的消化道疾病發病率在我國正逐年提高,它的特征是消化道慢性炎癥,臨床表現為反復發作的腹瀉、腹痛、便血等,而且隨著病情的逐步進展,IBD 患者會出現消化道的結構和功能障礙,嚴重損害患者及其家屬的生活質量,被稱為綠色癌癥。目前認為,遺傳易感基因和多種環境因子共同導致了IBD的發生,但具體發病機制仍不明了。為深入了解IBD的發病機制,尋找IBD的預防、診斷和有效治療途徑,各國研究人員正從多個角度進行探索,已有許多研究證明腸道菌群在IBD發生發展中起到重要作用。

     

    腸道菌群穩態是維持腸道健康的重要因素

    腸道菌群是指定植于人體消化道內的所有細菌。雖然我們常常忽略腸道菌群的存在,但實際上它們對機體健康起到了非常重要的作用。腸道菌群是一個多元化和充滿活力的細菌群落,研究顯示一個健康成年腸道菌群有1000種以上,總數量多達約4×1013個,與人體細胞數量相當。種類繁多的腸道菌群組成一個龐大而復雜的微生態系統,具有幫助消化、促進腸道細胞分化、保護宿主免受病原體侵染、刺激和調節免疫系統等諸多功能,被認為是一個隱藏的器官。但是,在內外因素的影響下,腸道菌群可能出現結構和/或功能失調,紊亂的腸道菌群會誘發多種疾病。

     

    抗菌肽在腸道菌群調節中發揮重要作用

    腸道會分泌一類具有抗菌活性的小分子蛋白,即抗菌肽(antimicrobial peptides,AMPs),它們主要是由腸道潘氏細胞和腸上皮細胞分泌,種類繁多,具有廣譜的抗細菌、真菌和病毒活性。目前發現的腸道抗菌肽包括防御素家族、組織蛋白酶抑制素、再生胰島衍生蛋白家族、核糖核酸酶家族、溶菌酶家族等。臨床檢測和實驗室研究表明,抗菌肽表達異常與IBD的發生發展密切相關。然而,目前對抗菌肽個性化的體內抗菌作用缺乏研究,也尚未建立抗菌肽調節的特定菌群與IBD的關聯。因此,深入而精細地探索抗菌肽-細菌-IBD的相互作用并闡明其調控機制,可能為IBD的診治提供新的路徑。

     

    血管生成素通過調控腸道菌群穩態抑制IBD的發生

    近日,浙江大學醫學院、良渚實驗室(系統醫學與精準診治浙江省實驗室)許正平/盛靜浩課題組利用臨床樣本、血管生成素angiogenin,ANG基因缺失小鼠和多種腸炎模型證明腸道分泌的ANG通過差異調控α變形菌綱(α-Proteobacteria)和毛螺菌科(Lachnospiraceae)的生長而維持腸道微生態平衡;Ang1缺失導致腸道菌群紊亂,促進小鼠腸炎進展。相關研究結果以Angiogenin Maintains Gut Microbe Homeostasis by Balancing α-Proteobacteria and Lachnospiraceae為題發表在國際胃腸病領域頂尖學術期刊GUT上。


    該研究團隊發現,健康腸道可向腸腔中分泌適量的ANG蛋白,而IBD患者ANG的含量只有約正常人的一半。為了回答ANG分泌不足是否與IBD發生發展相關,他們對Ang1基因缺失小鼠和野生型小鼠進行腸炎誘導,發現Ang1缺失小鼠腸炎癥狀顯著加重。進一步,他們把Ang1基因缺失小鼠的糞便轉移到野生型小鼠腸道中,發現后者的腸炎癥狀也明顯加重,以上證據提示ANG可以通過調節腸道菌群而影響IBD進程。然后,利用高通量測序技術,他們發現Ang1缺失小鼠腸道菌群變化顯著,主要特征為α變形菌綱增多和毛螺菌科減少。更有意義的是,他們通過細菌培養與鑒定技術,篩選到了受ANG調控的菌種,分別為屬于α變形菌綱的缺陷短波單胞菌(B. diminuta)和少動鞘氨醇單胞菌(S. paucimobilis),屬于毛螺菌科的Anaerostipes sp.Blautia sp.,并且在小鼠模型上證實前者具有促進腸炎的作用,而后者恰恰相反,可以抑制腸炎發生。以上結果提示這些差異菌種可作為臨床診斷IBD的指標,且兩個毛螺菌科菌株具有預防或治療IBD的潛能,將來可能開發為應用于臨床的益生菌制劑。

    接著,該團隊揭示了ANG調控腸道菌群的機制。通過體外抗菌實驗和掃描電鏡等手段,他們發現ANG能選擇性地結合并有效殺傷α變形菌綱;進一步體外細菌培養實驗顯示,α變形菌綱菌種與毛螺菌科菌種存在著相互抑制作用,解釋了為什么ANG在能抑制α變形菌綱的同時可以促進毛螺菌科的生長。


    最后,他們探索了ANG調節腸道菌群及減輕IBD的可行性。通過給Ang1缺失小鼠消化道補充重組ANG1蛋白,小鼠腸道菌群紊亂得到有效回復,腸炎癥狀也明顯減輕。這為ANG的臨床轉化應用提供了實驗證據的支持。

    據悉,浙江大學醫學院、良渚實驗室(系統醫學與精準診治浙江省實驗室)許正平教授和盛靜浩講師為該論文的共同通訊作者。浙江大學醫學院博士研究生孫德森、博士后白榮盤和浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院普外科主任醫師周偉為該論文的共同一作。該研究成果得到國家自然科學基金和浙江省自然科學基金經費資助。



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