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    浙江大學轉化醫學研究院呂志民團隊合作研究揭秘膠質瘤母細胞免疫逃逸新機制

    編輯:周澤永 來源:醫學院 時間:2020年08月29日 訪問次數:10  源地址

    膠質母細胞瘤(glioblastoma multiforme,GBM)是一類常見的原發性惡性腦腫瘤。由于這類腫瘤惡性程度極高,所以絕大部分的患者預后極差:GBM患者經過手術放化療等治療手段后,其生存中位數僅為14個月左右,五年的生存率仍不到5%,因此GBM是當今腫瘤治療中的重大挑戰之一。隨著腫瘤免疫治療技術的進步與發展,給GBM的治療帶來了新的希望。

     

    2020年8月27日,浙江大學轉化醫學研究院呂志民團隊溫州醫科大學檢驗醫學院(生命科學學院呂建新團隊Journal of Experimental Medicine雜志上在線發表了題為?-catenin induces transcriptional expression of PD-L1 to promote glioblastoma immune evasion研究論文,該研究發現GBM中激活異常的AKT/?-catenin信號導致免疫檢查點分子PD-L1表達水平升高造成腫瘤免疫逃逸,基于該研究結果,研究人員使用AKT抑制劑MK2206PD-1抗體聯用藥治療小鼠GBM模型,發現聯合用藥對GBM模型的治療效果遠好于單藥治療。

    腫瘤細胞逃避免疫系統攻擊的手段多樣,其中較為常見的是產生一個不利于免疫細胞發揮殺傷作用的微環境和上調自身免疫抑制分子的表達水平等。PD-L1是由CD274編碼的免疫抑制分子,它能通過與T細胞表面的PD-1結合,并導致T細胞的增殖、激活和殺傷能力等受到抑制。大量文獻報道在腫瘤中PD-L1的表達水平顯著高于癌旁組織,同時PD-L1水平越高也預示著更為糟糕的預后。呂志民建新團隊發現膠質瘤標本中激活的?-catenin水平與PD-L1表達水平呈正相關,而與腫瘤組織中浸潤的CD8+T細胞數呈負相關;進一步研究發現Wnt通路和EGFR通路激活均可促使?-catenin激活,隨后?-catenin與TCF/LEF形成復合物結合到CD274基因啟動子上,從而引起PD-L1表達水平升高;同時,研究人員還發現AKT介導了Wnt通路和EGFR通路對?-catenin/CD274調控作用,故在后續的研究中,他們將PD-1抗體與已進入臨床二期的AKT抑制MK2206聯合用藥治療小鼠同種原位GBM模型,研究表明聯合用藥不但能有效促進腫瘤中CD8+T細胞的浸潤水平,同時能更顯著延長荷瘤小鼠的生存期。該研究揭示的分子機制簡圖如下所示:

       該研究率先揭示腫瘤中AKT/?-catenin通路免疫檢查點PD-L1調控的機制,并提出了使用AKT抑制劑與PD-1抗體聯合用藥治療膠質母細胞瘤的新策略,具有較高臨床轉化價值。

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